Terapia monitorowana

Dla których leków wskazana jest terapia pod kontrolą ich stężenia we krwi?

1. o wąskm indeksie terapeutycznym 2. o groźnym działaniu toksycznym 3. o trudnym do oceny końcowym efekcie klinicznym 4. stosowanych w długotrwałej terapii w schorzeniach zagrażających życiu 5. o znacznych osobniczych różnicach w farmakokinetyce 6. wykazujących farmakokinetykę nieliniową

Podstawowe warunki umożliwiające prowadzenie terapii pod kontrolą stężenia leku we krwi

1. - istnienie proporcjonalnej zależności pomiędzy stężeniem leku we krwi a efektem terapeutycznym 2. - określenie zakresu stężeń terapeutycznych dla danego leku 3. - dysponowanie odpowiednio czułą, dokładną i szybką metodą analityczną dla oznaczania stężeń leku w materiale biologicznym

Zakres terapeutycznych stężeń

Taki zakres stężeń stacjonarnych danego leku we krwi, przy którym istnieje największe prawdopodobieństwo wystąpienia efektu leczniczego, przy równocześnie minimalnym ryzyku pojawienia się efektów niepożądanych lub toksycznych

WSKAZANIA KLINICZNE DO PROWADZENIA TDM

1. brak spodziewanego efektu terapeutycznego lub wystąpienie nieoczekiwanych objawów niepożądanych albo toksycznych przy ustalonym wcześniej schemacie dawkowania 2. stany chorobowe, w których objawy związane z nieskutecznie leczoną chorobą są podobne jak objawy przedawkowania 3. różnice międzyosobnicze w farmakokinetyce leków związane m.in. z wiekiem czy genotypem chorego 4. interakcje (głównie w fazie farmakokinetycznej) związane z równoczesnym podawaniem innych leków 5. współistnienie chorób n

czynniki mogące wpływać na zakres terapeutycznych stężeń leków

1. zmiana reaktywności receptora pod wpływem zaburzeń gospodarki elektrolitowej 2. zmiana stężenia wolnej frakcji leku pod wpływem czynników patofizjologicznych lub w wyniku interakcji z wzajemnym wypieraniem się leków z ich połączeń z białkami 3. w niektórych stanach patofizjologicznych dochodzi do zaburzeń w eliminacji leków (lub) jego metabolitów 4. genetycznie uwarunkowana szybkość metabolizmu leków 5. zmiany stężeń stacjonarnych leków związane z rytmem okołodobowym wpływającym na ich biodos

KORZYŚCI WYNIKAJĄCE Z PROWADZENIA TDM

1, - możliwość wykrycia braku „współpracy” ze strony chorego (nie stosowanie się do zaleceń lekarza w zakresie schematu dawkowania leków, 2, bezpieczne stosowanie wysokich dawek leków potencjalnie silnie toksycznych, np. przeciwnowotworowych (np. metotreksat) 3, optymalne dawkowanie leków immunosupresyjnych (np. cyklosporyna, takrolimus) zmniejszające ryzyko odrzucenia przeszczepu, 4. stwierdzenie problemu niedodawkowania leku czyli terapii pozornej lub wykrycie zagrożenia objawami niepożądanymi

OGRANICZENIA TERAPII MONITOROWANEJ STĘŻENIEM LEKU WE KRWI

1. - duże koszty aparatury analitycznej, odczynników oraz szkolenia personelu fachowego 2. - inwazyjność pobierania materiału biologicznego (krwi) do badań 3. - brak określonego schematu prowadzenia badań kliniczno –farmakologicznych nad zależnością stężenie – efekt, co w przypadku wielu leków utrudnia określenie zakresu ich stężeń terapeutycznych 4. - brak wiarygodnych danych oceniających rzeczywiste koszty terapii monitorowanej oraz przy całej złożoności procesu leczenia, jej faktyczny wpływ n

LP - induktory enzymatyczne

fenytoina, fenobarbital, karbamazepina (autoindukcja 3 – 4 tygodnie od rozpoczęcia terapii)

LP - inhibitor enzymatyczny

kwas walproinowy

Czynniki wpływające na na farmakokinetykę LP

1. - wiek 2. - schorzenia wątroby i nerek 3. - ciąża 4. - między lekowe interakcje farmakokinetyczne związane z wzajemną indukcją lub hamowaniem metabolizmu, a także wzajemnym wypieraniem się leków z ich połączeń z białkami krwi

Sytuacje kliniczne będące wskazaniem do monitorowania stężeń LP

1. - po rozpoczęciu terapii 2. - przy zmianie schematu dawkowania lub podawanego preparatu 3. - po wprowadzeniu innego LP o właściwościach indukujących 4. lub po odstawieniu takiego leku 5. - przy pojawieniu się efektów niepożądanych lub toksycznych 6. - przy braku efektów klinicznych mimo stosowania leku 7. - w okresie ciąży i do 8 tygodni po porodzie

WSKAZANIA DO MONITOROWANIA ANTYBIOTYKÓW AMINOGLIKOZYDOWYCH

Mały współczynnik terapeutyczny Duża oto- i nefrotoksyczność Konieczność stosowania antybiotyków dłużej niż tydzień Stosowanie innych leków oto- i nefrotoksycznych Różnice toksyczności zależne od wieku Leczenie dużymi dawkami Upośledzenie czynności nerek (ponieważ aminoglikozydy są wydalane przez nerki) Uprzednie uszkodzenie słuch lub nerek Ponowne leczenie antybiotykami aminoglikozydowymi Stosowanie u chorych poddanych dializie otrzewnowej, hemodializie, transplantacji nerek.

Leki podnoszące stężenie gentamycyny, amikacyny w surowicy krwi

Klindamycyna, wankomycyna, furosemid, amfoterycyna, cefalosporyny, kwas etakrynowy

Leki obniżające stężenie gentamycyny, amikacyny w surowicy krwi

Penicyliny naturalne, karbenicylina, hydrochlorotiazyd, teofilina, heparyna

Wankomycyna - wskazania

Wankomycyna działa praktycznie tylko na bakterie Gram-dodatnie. Wskazaniem do stosowania wankomycyny są wyłącznie ciężkie zagrażające życiu zakażenia powodowane przez wrażliwe na wankomycynę szczepy gronkowców opornych na metycylinę nie odpowiadające na stosowanie innych antybiotyków, w tym zapalenia wsierdzia, posocznica, zakażenia kości, dolnych dróg oddechowych oraz skóry i tkanek miękkich. Doustnie wankomycyna stosowana jest w rzekomobłoniastym zapaleniu jelit jeśli leczenie metronidazolem

WANKOMYCYNA – objawy niepożądane

Zespół "czerwonego człowieka" lub "czerwonej szyi" występuje u ok. 10% chorych i objawia się zaczerwienieniem skóry tułowia, karku i twarzy, połączone ze świądem. Reakcja taka może wystąpić w ciągu pierwszych minut wlewu lub wkrótce po jego zakończeniu, a jej przyczyną jest uwalnianie histaminy przez wankomycynę. Ryzyko wystąpienia reakcji można zmniejszyć, podając antybiotyk we wlewie trwającym co najmniej godzinę lub stosując mniejsze dawki w szybszych wlewach, a także skutecznie zapobiegając

Wskazania do monitorowanie wankomycyny w surowicy krwi

Noworodki, w tym szczególnie wcześniaki. Osoby w podeszłym wieku. Chorzy z niewydolnością nerek, zwłaszcza z bezmoczem. Pacjenci poddani hemodializie i dializie otrzewnowej. Kobiety w ciąży. Chorzy z zapaleniem opon mózgowych.

Dynamika działania przeciwbakteryjnego zależna od stężenia

A. aminoglikozydowe Fluorochinolony Ketolidy Daptomycyna

Dynamika działania przeciwbakteryjnego zależna od czasu

Beta-laktamy Glikopeptydy (wankomycyna) Makrolidy Tetracykliny Oksazolidynony Klindamycyna

antybiotyki, których działanie także zależy od czasu lecz wykazują one efekt poantybiotykowy o znaczeniu klinicznym (nawet kilka godzin).

wankomycyna, makrolidy, tetracykliny.

Ograniczenia TML w stosunku do cytostatyków

Złożony mechanizm działania leków cytostatycznych. Brak istotnej korelacji pomiędzy stężeniem cytostatyku we krwi, a jego stężeniem w tkance nowotworowej. Brak korelacji pomiędzy stężeniem cytostatyku we krwi, a efektem farmakologicznym w terapii skojarzonej. Duża zmienność międzyosobnicza kinetyki cytostatyków. Trudności w uzyskaniu stężenia stacjonarnego. Trudności w oznaczaniu markerów nowotworowych: choriongonadotropina, -fetoproteina, antygen karcynoembrionalny, kwaśna fosfataza.

antymetabolity będące prekursorami leków

cytarabina, merkaptopuryna, tioguanina, fluorouracyl

Metotreksat – objawy niepożądane

Uszkodzenie czynności szpiku (leukopenia, granulocytopenia, niedokrwistość). Zaburzenia przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka). Zmiany w błonach śluzowych (zapalenia, nadżerki, owrzodzenia). Zwłóknienie płuc. Wyłysienie. Zapalenie lub marskość wątroby. Niewydolność nerek. Działania neurotoksyczne.

Wskazania do terapii monitorowanej metotreksatu

Stosowanie dużych dawek cytostatyku. Współistniejąca niewydolność nerek i wątroby. Równoczesne podawanie innych leków nasilających toksyczność MTX.  Farmakokinetyka MTX zależna od dawki leku i od wieku chorych.

Dlaczego można prowadzić TML metotreksatu

Korelacja pomiędzy stężeniem MTX i czasem ekspozycji na lek, a nasileniem objawów toksycznych. Istotna współzależność między parametrami farmakokinetycznymi MTX, a wynikami testów biochemicznych: wskaźnikami czynności wątroby (AspAT, AlAT, GGTP), nerek (klirens kreatyniny) oraz liczbą płytek krwi.

Farmakokinetyka metotreksatu w stanach chorobowych

Przeciwwskazany przy klirensie kreatyniny niższym od 50 – 70% wartości prawidłowych (106.1 – 177 mol/L; 1.2 – 2.0 mg/dL). Odstawia się lek, gdy stężenie kreatyniny przewyższa wartość 177 mol/L; 2 mg/dL. Wolniejsza eliminacja leku u chorych z płynem wysiękowym w jamach ciała. Zmniejsza się dawki leku, gdy aktywność AspAT przekracza 180 j.m., a stężenie bilurubiny wynosi 51 - 86 mol/L. Odstawia się lek, gdy stężenie bilirubiny osiąga wartość powyżej 86 mol/L.

Farmakokinetyka metotreksatu

Lek podlega krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Odwodnienie i kwasica zmniejszają klirens metotreksatu. Niezjonizowany lek i jego metabolit 7-OH MTX w kwaśnym środowisku moczu są ponownie wchłaniane w kanalikach nerkowych. Alkalizacja moczu zwiększa jonizację MTX i jego metabolitu. Folinian wapnia podaje się w dawce 15 mg/m2 co 6 godz. U dzieci w wieku 1- 4 lat stężenie leku w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym w stanie stacjonarnym jest mniejsze. Wraz z wiekiem wydłuża się okres półtrwania, zmniej

Interakcje farmakokinetyczne MTX - Zmniejszenie wchłaniania, osłabienie działania MTX

Neomycyna, paromomycyna, cholestyramina

Interakcje farmakokinetyczne MTX - Wypieranie MTX z połączeń z białkami, nasilenie działania MTX.

Salicylany, sulfizoksazol, probenecyd, fenylobutazon, barbiturany, doksorubicyna, fenytoina, NLPZ

Interakcje farmakokinetyczne MTX - Pobudzenie metabolizmu, osłabienie działania MTX

Gryzeofulwina, ryfampicyna, fenobarbital (induktory enzymatyczne)

Interakcje farmakokinetyczne MTX - Konkurencyjne hamowanie wydalania MTX w kanalikach nerkowych, nasilenie działania, zwiększenie toksyczności.

Salicylany, sulfonamidy, probenecyd, cefalotyna, penicylina, NLPZ, omeprazol.

Interakcje farmakokinetyczne MTX - Upośledzenie czynności nerek, zmniejszenie wydalania nerkowego MTX, nasilenie działania MTX.

Antybiotyki aminoglikozydowe, cyklosporyna, prokarbazyna

Interakcje farmakokinetyczne MTX - - Zmniejszenie transportu MTX do wnętrza komórek

Hydrokortyzon, prednizon, cefalotyna

Interakcje farmakokinetyczne MTX - Antagonizm z MTX, osłabienie działania MTX

Asparaginaza

Interakcje farmakokinetyczne MTX - Osłabienie działania cytotoksycznego MTX, antagonizm.

Fluorouracyl

Interakcje farmakokinetyczne MTX - Zmniejszenie aktywności flory jelitowej, zwiększenie wchłaniania MTX.

Kanamycyna

Interakcje farmakokinetyczne MTX - Uszkodzenie kanalików nerkowych, zmniejszenie wchłaniania zwrotnego MTX i kwasu foliowego, zmniejszenie skuteczności ochrony folinianem wapnia (leukoworyna).

Cisplatyna

Interakcje farmakokinetyczne MTX - Przeciwskazane do 10 dni od zakończenia chemioterapii z uwagi na niebezpieczeństwo mielosupresji

NLPZ

Interakcje DXR - Zahamowanie metabolizmu DXR, wydłużenie t0.5, zwiększenie AUC.

Streptozocyna, Cyklofosfamid, Metotreksat, Cymetydyna

Interakcje DXR - Przyspieszenie metabolizmu DXR, skrócenie t0.5, zmniejszenie AUC.

Fenobarbital

Toksyczność FU

Mielosupresja – po szybkim, dożylnym podaniu FU. Zapalenie błony śluzowej - po wlewie dożylnym. Wymaga zmniejszenia dawek w niewydolności wątroby, gdyż 80% leku ulega w wątrobie metabolizmowi. 10 – 30% leku wydala się z moczem. 60 – 90% z wydychanym powietrzem jako CO2. Po podaniu dożylnym przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego w ciągu 30 min i utrzymuje się w stężeniu terapeutycznym przez 3h.

Interakcje FU - Tymidyna

Zahamowanie metabolizmu FU wskutek kompetycyjnego hamowania przez tyminę (metabolit tymidyny) aktywności dehydrogenazy dihydrouracylowej, wydłużenie t0.5 leku, od 76 – 190 min.

Interakcje FU - Urydyna

Urydyna zastępuje FUTP w RNA.

Interakcje FU - Allopurynol

Hamowanie biotransformacji FU, zmniejszenie toksyczności FU, nagromadzenie w komórce kwasu orotowego.

Interakcje FU - Dipirydamol

Zwiększenie toksyczności FU, poprzez zahamowanie transportu nukleotydów.

Interakcje FU - Leukoworyna

W obecności metabolitu leukoworyny (5,10-metylenotetra hydrofolinian) tworzenie kompleksu FdUMP z syntetazą tymidylanową, zahamowanie syntezy tymidyny, upośledzenie syntezy DNA.

Interakcje FU - Metotreksat

Podanie MTX przed FU powoduje zwiększenie syntezy aktywnych metabolitów FU. Odwrotna kolejność podania prowadzi do antagonizmu pomiędzy tymi cytostatykami.

Terapia monitorowana stężeniem leku lub terapia pod kontrolą stężenia leku we krwi (ang. Therapeutic Drug Monitoring – TDM)

postępowanie lecznicze oparte na założeniu, że zarówno działanie terapeutyczne jak i toksyczne większości leków pozostaje w lepszej korelacji z ich stężeniem we krwi niż z podaną dawką.

flukonazol + winkrystyna

wzrost stężenia winkrystyny w osoczu, neurotoksycznosc

flukonazol + cyklofosfamid

wzrost stężenia bilirubiny i kreatyniny w osoczu

metotreksat +folinian Ca

obniżenie terapeutycznego działania mtx,

fluorouracyl +folinian Ca

nasilenie działania 5FU